1919年6月11日，陈独秀到北京前门外新世界商场散发由他起草的《北京市民宣言》时，遭北洋政府逮捕入狱。《新青年》因此停刊近半年。这件事引起知识界、教育界的极大震惊，各界人士纷纷谴责，要求保释陈独秀。9月16日，陈独秀取保获释。1920年2月，为避免陈独秀再遭拘捕，李大钊亲自护送陈独秀乘骡车离开北京，去天津转赴上海，返回到相对安全的南方。在由北京去天津途中，两人共同商议了组建中国共产党的大计，从而为党史留下了“南陈北李，相约建党”的佳话。陈独秀到达上海后，仍保留《新青年》北京编辑部。从12月的第七卷第一号起，《新青年》由陈独秀一人主编。
1920年5月1日，《新青年》第七卷第六号出版“劳动节纪念号”，发表蔡元培“劳工神圣”的题词、孙中山“天下为公”的题词和李大钊的《“五一”运动史》、陈独秀的《上海厚生纱厂湖南女工问题》等文章。同时，还登载了《旅法华工工会简章》及唐山、山西、长江等地的劳动状况调查。6月，陈独秀、李汉俊、俞秀松、施存统等决定成立共产党组织。8月，上海共产党早期组织成立，陈独秀任书记。
1920年9月1日，从北京迁回上海编印的《新青年》出版第八卷第一号，从这期起， 《新青年》便成了上海共产党早期组织的机关刊物。把《新青年》改办为上海共产党早期组织的机关刊物，这是陈独秀对传播马克思主义思想理论的一大贡献。
《新青年》与当时秘密编辑发行的《共产党》月刊互相配合，为中国共产党的成立作了理论上的正式准备。同年年末，胡适曾写信给陈独秀，提出《新青年》差不多成为美国《苏俄》杂志的汉译本的批评，主张公开“声明不谈政治”。这些意见受到了陈独秀、李大钊、鲁迅等人的反对，未能付诸实践。12月10日前后，陈独秀写信给李大钊、钱玄同、胡适等9位同人，说他“日内即赴广州，此间编辑事务已请陈望道先生办理，另外加入编辑部者，为沈雁冰、李达、李汉俊三人”。对《新青年》的编辑事宜做了安排后，12月16日夜，陈独秀即将登轮赴粤之时，又写信给胡适、高一涵，重申：“《新青年》编辑事有陈望道君负责，发行事有苏新甫君可负责。这是封打招呼的信，编辑和发行工作的人选均已确定，在这个既定的安排之下，可稍改内容。”不过，陈独秀还是希望联络北京同人，请他们“多做文章”的。
1921年2月1日，由于《新青年》杂志社出售《阶级斗争》《到自由之路》等书籍画报，法国租界巡捕房以“言词激烈，有违租界章程”为借口，将《新青年》杂志社强行封闭，没收了《新青年》第八卷第六号的全部稿件。其时陈独秀正在广州，主张移粤印刷。同年4月，《新青年》从上海迁移到广州继续出版。《新青年》自第八卷第六号开始由广州新青年社印行。1921年7月23日，中国共产党第一次全国代表大会在上海召开，陈独秀虽然没有参加，但被选为中央局总书记。9月中旬，陈独秀从广州回到上海主持中央局工作，《新青年》也随之迁回上海。回到上海后，上海的报纸披露了他的行踪，引起了法租界巡捕的注意。10月4日下午，多个法租界巡捕闯进渔阳里2号陈独秀的寓所，把陈独秀和他的夫人高君曼及正在此处的包惠僧、杨明斋和柯庆施五人押上警车，押送到法国总巡捕房。《新青年》等印刷品也被搜去。马林（共产国际代表）知道陈独秀被捕后，全力以赴营救陈独秀。10月19 日，高君曼、包惠僧、杨明斋、柯庆施获释；10月26日，陈独秀出狱。1922年7月， 《新青年》出至第九卷第六号后休刊。
1923年1月，中共中央为了加强马列主义的宣传，决定恢复出版《新青年》，创办《前锋》期刊。时任中共中央执行委员会委员长的陈独秀把筹办、主编这两个党刊的重任交给了刚刚从莫斯科回国的瞿秋白。1923年6月15日，《新青年》季刊创刊号在广州问世，并成为中国共产党中央委员会的理论性机关刊物。主编瞿秋白亲自题写了刊名，设计了封面。封面的中心是监狱的铁窗，一只有力的手从中间伸出，手中握着鲜红的绸带，铁窗下写的一句话是“革命党自狱中庆祝革命之声”。瞿秋白译的《国际歌》的中文歌词，也首次在《新青年》季刊上发表。
创刊时，编辑部几乎只有瞿秋白一个人，他不仅组稿编稿写稿，还承担美术设计、校对等工作，此外还要经常跑印刷厂。瞿秋白主编两期后由于工作变动暂离主编岗位。1924年7月后， 《新青年》由陈独秀、彭述之主编两期后，再次休刊。1925年4月，中共四大决定《新青年》由季刊改为月刊，仍由瞿秋白主编。但由于人力和经济上的困难，未能按月出刊，《新青年》实际上成了不定期出版的刊物，先后出了5期，至1926年7月，因北伐战争而停刊。