1644年五月，朱由崧在南京登临监国之位，可面对黄河以北清军、顺军两大巨头，他毫无与之对抗的信心，便将注意力放在南方这片“基本盘”上——尤其是号称“天府之国”的四川。
张献忠已占据四川，南明要想讨回巴蜀之地，第一选择就是打仗。可朱由崧打不起，他既要防清军南下，又要防淮上四大割据军镇，朝堂上也党争不断，哪有人手？于是他决定玩阴的——离间计。
当年八月，南明派出樊一蘅和王应熊，前者加封川陕总督，潜入川北；后者更是直接以大学士兼兵部尚书总督川、湖、云、贵等地方，凭赐尚方剑、便宜行事的身份坐镇遵义——一南一北，对张献忠形成夹击之势。
其实这还不算什么，关键是两人老家还都是四川，用四川人攻略四川，便于对川内土豪招揽示威，这个决策可谓一绝。
两人到位后立刻对张献忠动手，声势造得很大，一时间四川东北、东南处处可见明军的身影、可闻明军的号令。原本得知大明已亡而集体投奔张献忠的川内土豪，一看这个情况，立刻动了别样心思。
1645年春，明朝总兵曾英攻破重庆的消息彻底点炸四川这个火药桶。在张献忠丢失重庆后，川内土豪丢掉“顺民”的伪装，露出“大明子民”的獠牙。
在顺庆（今南充）一带，明朝举人邹简臣举起“归明”的大旗，夺取附近十几座县城；原本归顺大西的川西松潘副将朱化龙也开始收敛兵马，占据县城自保。大西境内诸如此类的反叛数不胜数，一时间处处交锋、处处失地，连“首都”都发生反叛了。
忽然涌起的烽烟实在令张献忠焦头烂额，他只能加紧军事镇压。可按下葫芦浮起瓢，到处救火无果后，张献忠的心态彻底被这群士绅整崩了。为从根源上解决叛乱，他认为最有效的办法就是直接把反叛的中坚力量——读书人杀光。
这年十一月，在岌岌可危的大西国内发生了一件非常魔幻的事：张献忠忽然不忙着镇压叛乱了，而是宣布要在成都开一次“特科”，命川内所有生员到成都考试。这事任谁看都不正常。
雅安有个已秘密反水的大西国官员看出端倪，半路伪造了一份张献忠的诏书，用“因战乱而不通文墨，不宜参加考试”的借口把本州生员全叫了回去，而其他府县生员无一例外地到了成都，等着“朝为田舍郎，暮登天子堂”。结果他们不仅没登天子堂，反而把命丢了。
这次所谓“特科”根本不是什么开科取士的正经考试，而是张献忠号众屠杀的借口。因为当时反叛的多是地主，而这些地主大多来自读书人这个阶层，因此张献忠认为读书人都不是什么好东西，早晚也要反叛，不如提前将他们杀光，从而一劳永逸地解决叛乱。
迈出屠杀的第一步后，张献忠就停不下来了，下令除大西政权官员家属外，成都居民一律杀绝。无辜百姓突遭此祸，吓得魂不附体，无力与军队对抗，只能向张献忠求饶，趴在地上号哭。但张献忠不为所动，反而骂他们是该死的反贼，而后纵马跳进人群肆意踩踏。之后他命士兵动刑，满城百姓几乎无一幸免。
在错误道路上越走越偏的张献忠已彻底进退失据，屠杀成都居民后，他还放话说：凡是成都附近居民想要进城生活，都可供给房屋、土地。但在目睹他的暴行后，谁还敢去成都找死？于是堂堂大西西京空空荡荡，张献忠坐在王府中，彻底成了孤家寡人。
对“蜀民”毫无理由的猜忌和杀戮，让张献忠彻底失去仅剩的民心，最后不得不烧了成都，逃亡云南，最终死在清军手中。
张献忠迷信武力，在危机面前无差别地“开地图炮”，攻击、屠杀无辜百姓，确实是他不对；但若将明末清初四川人口大幅下降全部归咎于他，也确实不当：明末军阀的残杀、饥荒、瘟疫、地方武装的压迫及后来清军的屠杀，都是川民数量暴跌的原因，有些更甚于张献忠的屠杀行为。