1996年,朱利叶斯因参加一个研讨会,离开实验室二十多天,回来的时候,同事笑着对他说:“我得给你看点东西。”成像室里,电脑运转起来,画面仿佛“砰”的一下,四个细胞爆炸了。
没错,它们被辣椒素“炸毁”了。也就是说,他们找到了跟辣椒素相感应的细胞。
只花了三个星期,朱利叶斯团队就完成了克隆工作,成功得到了辣椒素受体亚型1(VR1)。通过对蛋白序列的分析,他们确认,VR1属于TRP家族。由此,该受体被命名为TRPV1。
1997年,他们的研究成果发表。至此,朱利叶斯摘下了这座“圣杯”,关于人类痛觉的大门,被敲响了。
他不曾想到的是,TRPV1背后的TRP家族,代表了一个怎样的世界。
早在1969年,科学家们就发现,黑腹果蝇身上,一种名叫TRP的离子通道参与了视觉传导。本来,这一点算不上什么惊喜。
TRP——也叫瞬时受体电位——跟高等系统的感觉信号有没有关系?这才是一个事关紧要的大问题。
此前的假设中,辣椒素带来的灼烧感,本质是一种痛觉,正是由于辣椒素激活了疼痛有关的“开关”。但到底是什么导致了疼痛?团队成员不停地问自己,他们向表达该受体的卵母细胞“投掷”任何可能引起疼痛的化学物质:缓激肽、5-羟色胺等,随后又增加物理刺激,压力、热量,加热试验后,他们看到了电流。
最终,他们确定,42摄氏度以上的高温,就会激活这个受体,慢慢地,他们也理解到,该通道是一个热传感器,在人体外周体感中,起到关键性的作用。也就是说,它是我们感知温度的“把关人”。辣椒素,不过是在模仿热刺激。
此外,炎症期间,大量化学物质产生,比如关节炎、膀胱炎或胃肠炎等炎症介质,TRPV1通道也表现出高敏感性。这就是说,它跟一些炎症性疼痛也密切相关。
具体而言,TRPV1通道存在于参与痛觉的神经细胞表面。作为一个离子通道,它在细胞膜上形成一个“甜甜圈”,中间的孔保持封闭状态,直到有东西激活它——超过43摄氏度的热量、有害物质以及各种内因或者外因性的物理化学刺激。开启后,钙或者钠离子从细胞外流向内部,电流形成,启动了动作电位(一种神经冲动),并发射至脊髓的感觉神经元、痛觉感受器,再跟下一个神经元进行对话,信号最终抵达大脑,登记了关于疼痛、热的感觉信息。
朱利叶斯随即开始研究TRPV1的近亲,后来发现了感知寒冷的受体——TRPM8。迄今,科学家们已经发现,哺乳动物有近30种不同的TRP通道,分为6个亚型,散布身体的不同部位,其有中6——9个参与了温度感知。
温度和疼痛,共享同样的躯体感觉纤维,化学伤害、机械和热刺激共同传递。很多受体既是温度感受器,也是疼痛感受器。生物体各有适宜的温度感知,异常温度本身也带来疼痛。
朱利叶斯之后,这项研究进入了爆炸式的发展。但是,作为“五感”之一的机械性刺激感受——也就是我们说的触觉——还没被人理解。
卡斯滕·博内曼是美国着名的儿科神经学家,曾跟朱利叶斯共事过。此前,他在加拿大给一位女孩做检查,女孩想稳住她的胳膊和手,但手指摇晃不停。她并不是缺乏力气,是没法控制它们。要是没有视觉指引,她甚至不知道四肢的空间位置。蒙上眼睛,她便没办法排队走路,也没办法触摸物件。
2010年之前,科学家和医生们对此只有一个模糊的认知,即某种基因缺陷,导致了这种感知失调。
解开谜团的人,是一个身世曲折的科学家,与朱利叶斯同获今年诺贝尔奖的阿德姆·帕塔普蒂安。
1967年,阿德姆·帕塔普蒂安出生在黎巴嫩贝鲁特市的一个亚美尼亚家庭。内战开始的时候,帕塔普蒂安才八岁。
帕塔普蒂安一直在黎巴嫩接受教育,并考入当地的贝鲁特美国大学,专业是化学。读到第二年,也就是1986年,他突然被武装分子抓走,关押了几个小时,这促使他下定决心,离开黎巴嫩。
在美国的生活并不富裕,不足20岁的帕塔普蒂安不仅无学可上,还不得不同时打几份工。白天,他为一家亚美尼亚报纸的英文版写星座,到了晚上,他变成一名披萨外卖员。
第二年,他被加州大学洛杉矶分校录取,学习细胞与发育生物学。1996年,他在加州理工学院取得了生物学博士学位。在加州大学旧金山分校做博士后的时候,帕塔普蒂安将注意力放在了感知触摸和疼痛的神经元。
2000年,他加入美国斯克里普斯研究所,一直工作至今。多年来,帕塔普蒂安痴迷于触觉、本体感觉,致力于寻找关于压力传感器的“身世之谜”。他和同事伯特兰·科斯特制定了一个计划,列出一长串候选清单,从小鼠细胞开始,分别敲除不同的基因。一开始,他们颇有信心,认为不出几个月,甚至几个星期,就能找到失去触觉敏感性的细胞。
但他们埋头苦干了一年多。