我们是如何疼痛的?(3)

2009年底的某天,科斯特用吸管戳了一下,细胞并没有反应。这成了他们“生命中最美好的一天”,他们知道,一个对压力敏感的通道,被消除了。他们选取了一个表达压力的希腊单词,来命名这个基因——Piezo1。随后他们在感觉神经元中找到了另一种高水平表达的相似基因,命名为Piezo2。跟预设的一致,这是一种离子通道,对细胞膜施加压力后,会直接激活。

随后的研究证明,Piezo直接负责皮肤内的力学感受器、触觉终端,还有本体感受器。抚摸、拥抱,生物体的诸多生理过程,如血压、呼吸、膀胱的充盈感,无不是由它来感知。美国作家亨利·米勒说,排空膀胱是做人最大的乐趣。这一点,要感谢Piezo2,是它给了我们上厕所的快乐。

与此同时,帕塔普蒂安还发现了Piezo2在痛觉神经元中的作用。缺少Piezo2基因的小鼠,在注射辣椒素或者遭受神经损伤后,不会表现出平常所见的异动症。也就是说,Piezo2的缺失,可能会导致痛觉感知的障碍。

但问题又来了,不管是Piezo还是TRP,找到它们,并不等于直接获得答案,要搞清楚它们感知温度、触觉或者疼痛的机制,科学家们还有很长的路要走。

获得诺贝尔奖后,帕塔普蒂安接受一家西班牙媒体的采访时,谈到了什么是疼痛。他想到了他的故乡,在中东,有些人感觉不到疼痛,他们在表演中用刀刺伤自己,赚钱糊口。

在诸多层面上,痛苦对生存必不可少。帕塔普蒂安讲到一个男孩,他感受不到疼痛,认为自己无坚不摧,他从四楼跳下来,然后,他死了。

其实,疼痛是一个内部信号,它告诉你,“不要这样做”。

最重要的是,疼痛是一种情绪,随着身体规避对你有害的东西而产生。它是由感觉过程启动,如果我把手放在热的东西上,手指被灼伤的感觉,启动了疼痛信号。研究领域,痛觉和疼痛要分开来看,前者是感受有害事物的行为,后者是感受大脑中的一种情绪。疼痛有时变得非常有用,如果你的手臂受到有害物质的侵蚀,疼痛会提醒你,你要保护好它,以便痊愈。

随着研究的深入,他们愈发认识到,疼痛与人类生存之间,有超乎想象的复杂关系。

1997年,当朱利叶斯发表他的关键性发现后,制药公司投入了数十亿美元,试图靶向该受体,研发止痛的非阿片类药物。一时之间,镇痛药物市场似乎重新火热了起来。他们推断,如果你能阻断朱利叶斯确定的通道,你就能解决慢性疼痛。但事实证明,这个想法还是过于天真。

对于制药公司来说,疼痛是一个很难开展工作的领域,大多数药企选择了神经退行性疾病和癌症等领域。这些年来,疼痛治疗的新药少之又少,阿片药物和非甾体抗炎药依然占据主流,炎症性疾病领域的新药有COX-2 抑制剂,但巨大的副作用给它蒙上了阴影。

TRP和Piezo通道,一直被认为很有前景,毕竟,它有很合理的疼痛靶点,在机制上也很吸引人,那么,它们能不能成为阿片类药物的替代品?

2019年,朱利叶斯接受《科学美国人》采访时谈到,理论层面上,新机制比阿片类药物更有优势。阿片的受体遍布整个神经系统,在大脑中表达,在脊髓中也有表达,所以副作用很大,它会抑制呼吸、影响认知,还有不可避免的耐受性和成瘾问题。而TRP通道集中在外围的神经纤维,如皮肤,或者其他感知疼痛的地方,理论上副作用会更小。

问题在于,这些通道在生物体中发挥着如此复杂而广泛的作用,现阶段,科学家对它们的认知还不足,用化合物瞄准它们就会显得困难重重,冒然阻断,必然意味着大量的风险和副作用。

该领域需要更长久的探索,但新药找不到,制药公司的热情已经趋于枯竭。

2020年,帕塔普蒂安和朱利叶斯共同获得了卡弗里奖,获奖后的一次访谈中,他俩谈论阐述了这种困境。帕塔普蒂安认为,制药公司逃离疼痛领域,有点不太公平,因为与其他神经科学的适应症相比,这明显只是一些小问题。

制药公司没有这样的耐心。

朱利叶斯说,如果他的研究有什么动机,那就是为合理的药物设计,带来一个基于机制的平台。但是,才过了十来年,制药公司就面对失败了,停止了对特定化合物的寻找。

冷冻电镜技术的运用,诺奖光环的加持,TRP和Piezo能否重回市场“赛道”,疼痛的分子时代是否到来,还是个未知数。对于朱利叶斯来说,这是他力所不逮的事情。进可攻退可守,他们还有各自的学术乌托邦。

朱利叶斯说,感官系统最有魅力的地方,是不同动物,形成了不同方式来看待世界。他和团队后来研究了响尾蛇的红外感应,最近他又痴迷于电场感知的机制。

在分子框架内理解种种行为,及其生理系统,是一种值得重新审视的美妙研究。