新药研发是需要耗费大量资金的,往往是真金白银花得像淌水一样,很重要的一个原因是,研发药物常常走的是“神农尝百草”的模式。抗疟疾药物的研发过程就是一个典型的案例。
人类对于疟疾这种疾病一点儿都不陌生,这是一种热带病,俗称“打摆子”。疟疾的英文单词来自意大利文,本意是“坏空气”。古代欧洲人就已经意识到,这种病多半流行于温暖潮湿的地方,那里到处都是山岚瘴气。我国古人大致也是这么认为的。
马其顿的亚历山大大帝可以说是雄才大略,当年统一希腊,征服埃及,横扫中东,一直打到印度河流域,可最后因为得了疟疾,死在前方军营里。
雄才大略的康熙皇帝在1693年也得了疟疾,而且病情严重,什么丸散膏丹,吃下去全不管用。最后还是靠法国传教士洪若翰进献的金鸡纳霜,治好了康熙皇帝的疟疾。
现在我们知道,金鸡纳树的树皮之中有很多生物碱。1820年,法国药剂师卡旺图和佩尔蒂埃合作,从金鸡纳树的树皮之中分离出奎宁。后来人们发现,奎宁才是金鸡纳树的树皮之中唯一能对付疟疾的有效成分。
我们发现,人类抗击疟疾的历史是跟战争紧密联系在一起的,每次突破都和战争有关系。因为疟疾在军队中大范围流行是会严重影响战斗力的,所以军方特别重视。
越南战争时,越南民主共和国方面的人员要穿越山高林密的胡志明小道运送伤员和物资,当然就会经常与蚊虫相遇,疟疾高发一点儿也不意外。1200人的一个团,经过一个月行军,能打仗的人员就只剩10%。美军也少不得钻进深山老林,当然也就把疟疾带回军营。好在奎宁可以对这种耐药的疟原虫起到一定抑制作用,美军也还不至于完全束手无策。可是越南民主共和国怎么办呢?他们啥都没有啊!
越南民主共和国只能向中国求援。我国当时疟疾患者也不少,奎宁不够用,所以只能在研发新药上下功夫了。当时国内对中药还是有一定信心的,认为能从中药中找到一些管用的药方。美国人也在化学药品之中寻找抗疟疾的新药。所以,在不知不觉之中,这事儿就变成了中美两国的竞赛,尽管当时双方都不知道另外一个国家也在全力以赴地寻找抗疟疾的药物。
抗疟药物的研制是国家大事。1967年,我国专门成立了“全国疟疾防治研究领导小组办公室”(简称“523办公室”)。
1969年,39岁的屠呦呦加入“523项目”。当时中美两国都在筛选新的药物,美国人筛选了25万种化学制剂。我国虽然科研实力没那么强,但是靠着全国的大协作,也筛选了4万多种药物和中药提取物。双方都在用海选的方式来寻找治疗疟疾的办法。
屠呦呦所在的北京中医研究院立即开始搜集各种中医、中药的典籍以及民间的方剂,群众来信也都认真对待。同时,科研人员还走访各地的老中医。他们将能找的资料全都搜了个遍,攒了2000个药方,从中筛选出640个号称能治疗疟疾的,其中就包括青蒿。
中医研究院大部分人员学的是中西医结合,因此,他们也有现代医学的功底。他们要完成的任务,就是从植物之中提取出真正有效的抗疟疾成分。青蒿的提取物治疗疟疾的效果并不好,甚至还比不过胡椒,所以屠呦呦一开始放弃了青蒿。
他们当时的思路还是沿用中医的思维。古代煎汤熬药,要么拿水煮,要么拿酒泡,所以离不开水和乙醇这两种浸取方法。东晋葛洪的《肘后备急方》里的一段话,“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”,启发了屠呦呦。“绞取汁”,就是拧出汁液来,古人可没说煮啊,难道高温会破坏青蒿的有效成分?于是屠呦呦采用乙醚低温提取,终于从青蒿中提取出治疗疟疾的有效成分。
其实,从屠呦呦这个灵光乍现到用乙醚提取还有一段路。如果单纯是温度的因素,那用冷水浸泡不就好了吗?何必动用乙醚呢?因为有些东西是脂溶性的,并不能很好地溶解在水或者乙醇里面,但是可以溶解在乙醚之中。屠呦呦自己也曾经提到这个因素,她猜,可能青蒿之中的有效成分是脂溶性的。
1972年,屠呦呦报告了自己的发现,青蒿的提取物对疟原虫的抑制率可以达到100%。这是一个从0到1的飞跃。
青蒿素完全是我国独立研制的一种新药,具有里程碑的意义。1979年,青蒿素通过了国家鉴定。
美国人在寻找化合物的路上走得也不顺利,他们发现奎宁的分子式之中有个含有氮原子的杂环结构,就认定这个杂环在起主要作用,所以寻找的药物都是分子式带这个杂环的。一直找到第142490号,才发现管用的成分是甲氟喹。美国在1975年将其投入使用,但那时越战基本结束了。
世界卫生组织非常重视在全世界范围内消除疟疾,也就开始大力推介甲氟喹。但是,疟原虫容易对甲氟喹产生抗药性。
所以,大家就明白青蒿素的意义了。这是一种结构上和奎宁毫无相似之处的药物。疟原虫压根儿没见过,也不认识,所以根本对付不了青蒿素的攻击。
后来,大家听说南斯拉夫也有人在研究青蒿。那个时代,我们在青蒿素的研究上还没有知识产权保护的意识,于是,青蒿素的化学结构就刊登在了我国医学期刊的英文版上。
世界卫生组织当然也就知道这事儿了,马上召集专家在中国开了一个有关青蒿素的会议。所以,青蒿素作为科学成就发表,已经不再可能享受知识产权的保护了。
青蒿素本身是不涉及专利权的,谁都可以生产。这种药对世界人民大有好处,拯救了上百万人的性命。我国作为原创者,在这件事情上并没赚钱。
通过青蒿素的研发过程,我们也了解了一种全新药物研发的基本模式。说白了,就是不断去尝试,广撒网、大海选。5年就能发现青蒿素,已经是运气非常好了。美国人花了更长的时间,也只找到一个甲氟喹,成效还不如青蒿素。
如今,药物研发不再是漫无目的地海选,更多是针对标靶设计药物的分子结构,从而大大提高了研发效率。